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HPV Integration bei Kopf-Hals-KarzinomenIntegrstion of HPV in Head and Neck Cancer

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Integration von HPV16 bei Plattenepithelkarzinomen des Oropharynx

Ausgehend von Studien an CIN-Läsionen kann angenommen werden, dass für die Transition von einer dysplastischen Läsion zum (mikro-) invasivem Krebs die virale Integration in das Wirtsgenom ausschlaggebend ist (1). Nach der Integration und damit Verlust (von Teilen) des viralen Gens E2 kann eine Hochregulation der viralen Onkogene E6 und E7 beobachtet werden. Dies führt insbesondere zu einer Inaktivierung der Schlüssel-Zellzyklusproteine p53 und pRb.

Durch Untersuchungen mit Hilfe von Methoden zur Detektion viraler Integrationsstellen wie z. B. APOT- und DIPS-PCR hat sich gezeigt, dass bei anogenitalen Karzinomen die viralen Integrationsstellen über das gesamte Genom verteilt sind und von klinischer Probe zu Probe variieren sowie sich häufig in der Nähe von sogenanten fragile sites befinden (2,3). Allerdings wird in der aktuellen Literatur die Rolle der viralen Integration bei Kopf-Hals- Tumoren kontrovers diskutiert. Abhängig von den verwendeten Detektionsmethoden (PCR und FISH) und untersuchten anatomischen Regionen (HNSCC allgemein, Tonsillen) reichen die Ergebnisse von ausschließlich episomal vorliegendem HPV einerseits, bis hin zu 100% viraler Integration (mit oder ohne zusätzlicher episomaler HPV-DNA) andererseits (4-6). Eine verlässliche Analyse des Integrationsstatusses unter Verwendung verschiedener Nachweismethoden bei Fokussierung auf eine anatomisch enger umschriebene Region steht allerdings weiterhin aus. Deswegen führen wir derzeit eine Studie durch, bei der der Integrationsstatus von einer größeren Zahl HPV-positiven OSCC mit einem Ansatz verschiedener unabhängiger integrationsspezifischer Techniken untersucht wird. Durchgeführt werden insbesondere APOT- und DIPS-PCR-Analysen zur Detektion virus-humaner Fusionsstellen, PCR-Methoden zur Detektion der Viruslast und zur Quantifizierung der viralen E2, E6 und E7 Onkogenen. Involvierte Gene sollen identifiziert, anhand von FISH Cohybridisierungsexperimenten verifiziert und der Integratiosstatus mit prognostischen Daten korreliert werden.

 


Identifizierte Integrationsstellen von HPV16



Literatur

1. Hudelist G, Manavi M, Pischinger KID, Watkins-Riedel T, Singer CF, Kubista E, et al. Physical state and expression of HPV DNA in benign and dysplastic cervical tissue: different levels of viral integration are correlated with lesion grade. Gynecol Oncol. 2004 Mar 1;92(3):873–80.

2. Luft F, Klaes R, Nees M, Dürst M, Heilmann V, Melsheimer P, et al. Detection of integrated papillomavirus sequences by ligation-mediated PCR (DIPS-PCR) and molecular characterization in cervical cancer cells. Int J Cancer. 2001 Apr 1;92(1):9–17.

3. Wentzensen N, Ridder R, Klaes R, Vinokurova S, Schaefer U, Doeberitz MVK. Characterization of viral-cellular fusion transcripts in a large series of HPV16 and 18 positive anogenital lesions. Oncogene. 2002 Jan 17;21(3):419–26.

4. Hafkamp HC, Speel EJ, Haesevoets A, Bot FJ, Dinjens WN, Ramaekers FC, et al. A subset of head and neck squamous cell carcinomas exhibits integration of HPV 16/18 DNA and overexpression of p16INK4A and p53 in the absence of mutations in p53 exons 5-8. Int J Cancer. 2003 Sep 18;107(3):394–400.

5. Koskinen WJ, Chen RW, Leivo I, Mäkitie A, Bäck L, Kontio R, et al. Prevalence and physical status of human papillomavirus in squamous cell carcinomas of the head and neck. Int J Cancer. 2003 Nov 10;107(3):401–6.

6. Mellin H, Dahlgren L, Munck-Wikland E, Lindholm J, Rabbani H, Kalantari M, et al. Human papillomavirus type 16 is episomal and a high viral load may be correlated to better prognosis in tonsillar cancer. Int J Cancer. 2002 Nov 10;102(2):152–8.

 


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